Las vacunas vivas derrotaron a la viruela y el polio. Una empresa afirma que un coronavirus debilitado podría hacer lo mismo con el covid-19.
Por Antonio Regalado en MIT Technology Review | Traducción libre del inglés por lapatilla.com
En la década de 1950, Albert Sabin buscaba una vacuna mejorada contra la polio. Con ese fin, su laboratorio infectó los cerebros de ratones, chimpancés y monos con el virus que causa la enfermedad. Querían ver si el patógeno cambiaría y si podían surgir formas debilitadas.
Eventualmente aislaron versiones del virus de la polio que aún podían infectar a las personas pero que no causaban parálisis. Las denominadas cepas atenuadas de Sabin se convirtieron en la famosa vacuna oral contra la polio que se administra en un terrón de azúcar a miles de millones de niños.
Ahora, dicen los investigadores, la biología sintética ha conducido a una forma de crear una forma debilitada del coronavirus pandémico que causa el covid-19. Aunque la idea sigue siendo una posibilidad remota en la carrera de las vacunas, un coronavirus atenuado podría formularse en gotas nasales económicas para su uso en todo el mundo.
La empresa emergente detrás de la nueva versión de SARS-CoV-2, llamada Codagenix, está trabajando con Serum Institute of India, con sede en Pune, que se anuncia a sí mismo como el mayor fabricante de vacunas del mundo. Los planes son que los primeros voluntarios detecten el virus de diseño sintético a partir de noviembre, en las pruebas iniciales de seguridad humana en el Reino Unido.
Las candidatas a vacunas covid más avanzadas, incluidas las de AstraZeneca y Moderna Pharmaceuticals, exponen a una persona a solo una parte del virus, la “punta” en forma de corona que le da su nombre, para generar anticuerpos.
La ventaja potencial de una vacuna que utiliza una cepa viva atenuada es que el cuerpo se encontrará con todo el virus y podrá reaccionar ante él. La gente lo “atrapará” por la nariz e incluso crecerá dentro de ellos. En teoría, eso podría provocar la formación no solo de anticuerpos, sino también de células T y formas especializadas de inmunidad en el conducto nasal, lo que conduciría a una protección más amplia.
Puede parecer aterrador imaginar ser infectado por el coronavirus a propósito, pero las vacunas con virus atenuados son comunes. La vacuna FluMist contra la influenza para niños contiene un virus de influenza debilitado. Y Serum Institute vende 750.000 dosis al año de vacunas que utilizan sarampión vivo. La única enfermedad que se ha erradicado con éxito del mundo, la viruela, se eliminó con inyecciones de un virus vivo.
“Si desea completar la respuesta inmunológica, debe imitar el curso de la enfermedad”, dice Rajeev Dhere, director del Serum Institute. “Esto solo se puede hacer con vacuna viva atenuada”.
Recreando el virus
En el pasado, encontrar una cepa atenuada para usar como vacuna era un proceso minucioso, dice Stanley Plotkin, quien asesora a Codagenix y participó en los primeros estudios de la poliomielitis. Eso se debe a que se ha hecho al hacer crecer un virus en células de otras especies y esperar a que aparezca por casualidad una cepa más débil. Eso puede llevar 10 años. A veces, nunca se encuentra una cepa que se comporte adecuadamente.
Un nuevo enfoque racional surgió en 2002. Fue entonces cuando Eckard Wimmer, un virólogo de la Universidad de Stony Brook, causó sensación al crear un virus del polio infeccioso a partir de instrucciones genéticas. Fue la “primera creación de vida en un tubo de ensayo”, según los titulares de los periódicos, y también una posible amenaza de bioterrorismo.
Algunos llamaron irresponsable la demostración de Wimmer. Pero la tecnología para generar virus a partir de datos también permite a los investigadores ser creativos, ya que el procedimiento les permite reescribir los genes virales de la forma que deseen. “Ahí es donde entra en juego la biología sintética, la edición del genoma. Puede tomar la evolución, que tardó años en ocurrir, hasta días”, dice Farren Isaacs, biólogo de la Universidad de Yale. “Desafortunadamente, la pandemia está creando una oportunidad para esta tecnología”.
En lugar de crear gérmenes peligrosos, en 2008 Wimmer y J. Robert Coleman, entonces miembro de su laboratorio y ahora director ejecutivo de Codagenix, habían comenzado a mostrar cómo podían usar la biología sintética para diseñar versiones debilitadas de la poliomielitis utilizando una estrategia que llamaban “sintética”: ingeniería de virus atenuados ”o, más colorido,“ muerte por mil cortes ”.
Para comprender cómo lo hacen, es necesario saber que los genes funcionan mediante un código de tres letras. Para producir proteínas, una célula busca estos “codones” de tres letras para determinar qué aminoácido agregar junto a una proteína que está formando. Pero resulta que el código genético tiene redundancia. Hay 64 codones que se pueden escribir con el alfabeto genético, pero solo hay 20 aminoácidos para producir. Por ejemplo, cuatro codones codifican el mismo aminoácido, serina.
La forma en que la evolución ha manejado esa redundancia también es importante. Toda la vida usa las mismas reglas, pero dependiendo de si eres una bacteria, un ser humano o una estrella de mar, tendrás preferencia por usar ciertos codones o pares de codones.
Los virus, que secuestran las células para copiar sus proteínas, han desarrollado, como era de esperar, un gusto por los mismos codones que prefieren las células humanas. Pero las elecciones de la evolución se pueden revertir en el laboratorio, en un proceso que Codagenix llama “desoptimización”. Coleman dice que la compañía ha creado versiones del coronavirus cuyos genes están salpicados de 240 mutaciones que lo dotan de algunos de los codones de peor desempeño.
El resultado: el virus diseñado se ve exactamente igual en el exterior pero tiene un “pedal de freno virtual” en el interior, lo que hace que se replique mucho menos rápido. El coronavirus generalmente puede hacer 100 millones de copias de sí mismo dentro de una célula en aproximadamente un día, pero Coleman dice que la versión desoptimizada también se copiará a sí misma a la mitad en el laboratorio. Dentro de una persona, podría ser menos eficiente por un factor de hasta 1,000, dando tiempo al sistema inmunológico para responder.
Algunos científicos no ven un papel para una vacuna viva en la lucha del covid-19. “Este es un virus estúpido y fácil de vacunar”, dice Michael Farzan, especialista del Instituto de Investigación Scripps. Él dice que el virus expone su vulnerabilidad más importante, la proteína de pico, de una manera que lo convierte en un objetivo listo para los anticuerpos, que otras vacunas pueden generar. “Solo necesitas virus vivos atenuados cuando no tienes uno más seguro. En este caso, conlleva un riesgo innecesario. No es necesario que un virus vivo se multiplique en tu interior”.
Serum Institute, que vende vacunas principalmente en el mundo en desarrollo, está trabajando para fabricar cuatro posibles vacunas contra el coronavirus, incluidas las pioneras de la Universidad de Oxford y Novavax, una empresa de biotecnología estadounidense. Se encuentran en etapas avanzadas de prueba, pero no hay garantía de que funcionen y podría haber escasez de suministro.
Dhere llama a la vacuna viva una especie de plan de respaldo para el Serum Institute. Estas vacunas se fabrican con tecnología antigua y bien establecida y se pueden administrar sin aguja. “La vacuna oral contra la polio tiene tanto éxito en todo el mundo porque son unas gotas en la boca de un niño. No se necesita una gran parafernalia médica “, dice.” Así que sentimos que durante una pandemia, la versión más simple de una vacuna es la que podría alcanzar miles de millones de dosis. Cuando llega a una escala masiva, pensamos será el mejor enfoque “.
Riesgo de reversión
¿Cuáles son los riesgos? Un virus atenuado aún puede ser peligroso para personas con sistemas inmunológicos comprometidos. Otro riesgo es que un virus debilitado pueda “revertir” a su forma más peligrosa. “Siempre nos preguntamos si se revertirá”, dice Coleman.
Eso ocurre con la polio. En las últimas décadas, se han producido más brotes por cepas de vacunas que por virus salvajes. Según Plotkin, eso se debe a que solo “relativamente pocas” mutaciones distinguen las cepas vacunales de Sabin del polio salvaje, y el virus atenuado (que se multiplica dentro de las personas e incluso se propaga entre ellas) puede eventualmente volver a mutar a su forma original.
Por el contrario, el coronavirus “desoptimizado” tiene varios cientos de cambios genéticos. Las posibilidades de que la evolución encuentre una manera de deshacer incluso una fracción de ellas son matemáticamente minúsculas. “Creo que es imposible”, dice Dhere.
En lugar de que la cepa de la vacuna vuelva a la forma peligrosa, Dhere dice que el mayor riesgo es que el coronavirus salvaje mute de manera que ciertas vacunas sean menos efectivas. El coronavirus no ha cambiado sustancialmente hasta ahora: de hecho, ha sido notablemente estable. Sin embargo, si la proteína de pico cambiara, las principales vacunas candidatas podrían volverse menos efectivas porque solo se dirigen a esa molécula.
Una vacuna viva atenuada, debido a que incluye todas las partes del virus, podría no tener ese problema. “No queremos perseguir el virus si cambia”, dice. Pero si lo hace, “todavía tendremos una vacuna que todavía es 99% similar”.